世界帕金森日：不要“帕”！早诊早治早获益

2024年4月11日是第28个世界帕金森日。

帕金森病 (Parkinson's disease ，PD) 是一种常见的神经退行性疾病，目前尚无改变病程的治疗方法，也没有可靠的生物标志物用于早期诊断。随着人类预期寿命的延长和人口老龄化加剧，帕金森病的患病人数逐年增加。根据 2018 年的一份报告，全球帕金森病患者人数从 1990 年的 250 万增加到 2016 年的 610 万。在短短 26 年的时间里，全球帕金森病患者的数量增加了一倍多，预计到2050年，全球将有1200万帕金森病患者^[1]！目前，帕金森病已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后中老年人的“第三大杀手”。因此，帕金森病的早期发现和及时干预似乎尤为重要。

近年来，许多流行病学调查和临床研究表明，高同型半胱氨酸血症（HHcy ）可能是 PD 的高危因素。与无HHcy的PD患者相比，有HHcy的PD患者更容易出现抑郁和认知功能障碍。异常升高的Hcy可能通过以下几种途径促进PD的发生和发展：

1、 HHcy 增强炎症反应。Hcy通过上调CD11b 的表达，激活神经胶质细胞和星形胶质细胞。并且，通过诱导脑中核因子κB（NF-κB）的激活，增加IL-1β、TNF-α等炎症因子的释放，增强脑组织中的炎症反应^[2-3]。

2、 HHcy诱导氧化应激。Hcy诱导黑质和纹状体中的氧化应激反应，促进氧自由基（ROS）和过氧化氢生成^[4]。

3、 HHcy诱导神经元凋亡。Hcy通过促进能量消耗、促进DNA损伤及诱导氧化应激反应等多途径促进神经细胞凋亡^[5-6]。

Hcy是一种含硫的非必需氨基酸。主要通过再甲基化和转硫途径代谢^[7-8]。

当体内蛋氨酸（Met）水平较低时，Hcy代谢主要通过重甲基化合成Met，以补充体内缺乏的Met。在此过程中，Hcy 使用维生素 B12（钴胺素）作为辅助因子，5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）作为由 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）介导的催化反应产生的甲基供体。MS 催化甲基从 MTHF 转移到 Hcy，同时将 MTHF 转化为四氢叶酸（THF），将 Hcy 转化为 Met。

当体内Met水平较高或需要半胱氨酸时，Hcy在胱硫氨酸β合酶（CBS）催化下，以维生素B6为辅因子，通过转硫途径转化为胱硫氨酸。然后胱硫氨酸在CGL的催化下可以转化为半胱氨酸和α-酮酸。过量的半胱氨酸也可以被氧化成牛磺酸或硫酸化处理并排出体外。

当Hcy代谢平衡被打破时，Hcy在人体内积累，导致HHcy的发生，而HHcy 与 PD 的发生和发展有关！因此，在临床过程中可监测PD患者血清Hcy及相关辅因子（如叶酸、维生素B6）的水平，针对性降低老年人的Hcy水平，可能会降低PD患者的神经损伤，延缓运动症状的恶化，改善患者的生活质量。

参考文献

[1] GBD,2016,Headache,et al.Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.[J].Lancet Neurology, 2018.DOI:10.1016/S1474-4422(18)30322-3.

[2] Kwon HS, Koh SH. Neuroinflammation in neurodegenerative disorders: the roles of microglia and astrocytes. Transl Neurodegener. 2020; 9:42. doi:10.1186/s40035-020-00221-2.

[3] Zou CG, Zhao YS, Gao SY, et al. Homocysteine promotes proliferation and activation of microglia. Neurobiol Aging. 2010; 31: 2069-2079. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2008.11.007.

[4] Bhattacharjee N, Borah A. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction are the underlying events of dopaminergic neurodegeneration in homocysteine rat model of Parkinson's disease. Neurochem Int. 2016; 101: 48-55. doi:10.1016/j.neuint.2016.10.001.

[5] Duan W, Ladenheim B, Cutler RG, Kruman II, Cadet JL, Mattson MP. Dietary folate deficiency and elevated homocysteine levels endanger dopaminergic neurons in models of Parkinson's disease. J Neurochem. 2002; 80: 101-110. doi:10.1046/j.0022-3042.2001.00676.x.

[6] Kruman II, Culmsee C, Chan SL, et al. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity. J Neurosci. 2000; 20: 6920-6926. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-18-06920.2000.

[7] Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021; 13: 4562. doi:10.3390/nu13124562.

[8] Esse R, Barroso M, Tavares de Almeida I, Castro R. The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction: state-of-the-art. Int J Mol Sci. 2019; 20: 867. doi:10.3390/ijms20040867.

世界帕金森日：不要“帕”！ 早诊早治早获益

世界帕金森日：不要“帕”！早诊早治早获益